Историческая справка

Исследования, проводимые в лаборатории, направлены на изучение роли рецепторов и сигнальных систем клетки в регуляции физиологических процессов. Эти традиции в Институте были заложены выдающимся советским физиологом Хачатуром Седраковичем Коштоянцем, и нашли продолжение в работах его ученика академика РАН Тиграна Мелькумовича Турпаева, возглавлявшего лабораторию с 1961 по 2003 г.

С 2003 г. лабораторией руководит доктор биологических наук, профессор Павел Владимирович Авдонин.
 

НАПРАВЛЕНИЯ ИССЛЕДОВАНИЙ И ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ

Одной из задач проводимых в лаборатории исследований является выяснение роли отдельных видов ионных каналов и сигнальных белков во внутриклеточном обмене ионов кальция. Нами показано, что в многоядерных клетках поперечно-полосатой мускулатуры функционируют каналы Orai-1, обеспечивающие восполнение запасов ионов кальция в саркоплазматическом ретикулуме (Авдонин и соавт., 2008). Установлено, что в клетках скелетной мускулатуры имеются системы рецепторзависимой регуляции обмена ионов кальция через InsP3-чувствительные каналы ретикулума, которые формируются при дифференцировке миобластов в многоядерные миотубулы (Муслихов и соавт., 2010). Впервые показано, что другой тип кальциевых каналов ретикулума скелетных мышечных клеток – рианодинчувствительные каналы, активируются под действием арахидоновой кислоты (Муслихов и соавт., 2014).

Нами проводятся исследования физиологической функции двупоровых кальциевых каналов, локализованных в эндолизосомальных везикулах. Впервые показано участие данных каналов в альфа1-адренергической регуляции обмена кальция в гладкомышечных клетках и в сокращении сосудов под действием норадреналина (Труфанов и соавт., 2019).

К числу достижений лаборатории в области сигнальной трансдукции можно отнести открытие новых сигнальных путей для β₂-адренорецепторов (Xiao, Avdonin et al., 1997, 1999) и рецепторов глюкагонподобного пептида (Montrose-Rafizade, Avdonin et al., 1999) через ГТФ-связывающие Gi-белки, выяснение механизмов регуляции экспрессии АТ1-рецепторов ангиотензина II и V1A-рецепторов вазопрессина циклоспорином А в гладкомышечных клетках кровеносных сосудов (Avdonin, Cottet-Maire et al.,1999, Cottet-Maire. Avdonin et al., 1999). Впервые показано участие белков Epac в цАМФ-зависимом расслаблении кровеносных сосудов (Суханова и соавт., 2006). В совместной работе с Н.В. Гончаровым (Институт эволюционной физиологии и биохимии им. И.М. Сеченова) открыт новый механизм передачи сигнала от серотониновых рецепторов 5-НТ2В-типа посредством генерации пероксида водорода в гладкомышечных и эндотелиальных клетках кровеносных сосудов (Mironova et al., 2017, Avdonin et al., 2019). Установлено, что генерируемый в эндотелиальных клетках пероксид водорода вызывает экзоцитоз фактора Виллебранда (Авдонин и соавт., 2021, 2022).

Лаборатория активно сотрудничает с московскими клиниками и научными институтами клинического профиля. Основные направления работы связаны с изучением биохимических и молекулярно-клеточных механизмов патогенеза тромботических микроангиопатий и других заболеваний, вызванных нарушениями функции эндотелия.

Совместно с врачами Детской городской клинической больницы Святого Владимира и научными сотрудниками Московского государственного медико-стоматологического университета им. А.И. Евдокимова проводятся исследования биохимических и молекулярно-генетических механизмов патогенеза гемолитико-уремического синдрома (ГУС). Охарактеризовано клиническое значение системы ADAMTS13 – фактор фон Виллебранда – тромбоциты у детей с типичной и атипичной формой ГУС (Орлова и соавт., 2016, 2017, Эмирова и соавт.,2021). По материалам этих исследований была защищена кандидатская диссертация (Орлова О.М., 2021). Лаборатория участвует в исследованиях тромботической тромбоцитопенической пурпуры у детей, проводимых в Национальном медицинском исследовательском центре детской гематологии, онкологии и иммунологии имени Дмитрия Рогачёва (Maschan et al., , 2014, 2021).

Ранее в совместной работе с кафедрой факультетской хирургии №1 РНИМУ им. Н.И. Пирогова и Институтом общей патологии и патофизиологии РАМН было установлено, что полиморфизм С677Т в гене метилентетрагидрофолатредуктазы, приводящий к развитию умеренной гомоцистеинемии, является фактором риска тромбоэмболии легочной артерии (Авдонин и соавт., 2006).

ПОДДЕРЖКА ИССЛЕДОВАНИЙ НАУЧНЫМИ ГРАНТАМИ

Исследования Лаборатории поддержаны грантами Российского научного фонда (№№14-15-01004, 18-15-00417, 21-15-00441, 22-15-00409), Российского фонда фундаментальных исследований (№№14-04-00951, 17-04-01267) и Швейцарского национального научного фонда (SCOPES No. IB74AO-110940).

ИЗБРАННЫЕ ПУБЛИКАЦИИ

1. C.Montrose-Rafizadeh, M.Levin, P.Avdonin, W.Schwindinger. Evidence for direct coupling of pancreatic GLP-1 receptor to different G-protein alpha subunits. Diabetes 1997, 46 (Supplement 1), 188A.
2. R.-P.Xiao, P.V.Avdonin, S.A.Akhter, Y.Y.Zhou, B.Ziman, H.Cheng, R.J.Lefkowitz, W.J.Koch, E.G.Lakatta Dual coupling of beta2-adrenergic receptors to Gi as well as to Gs in cardiac myocytes. Biophysical Journal 1997, 72(2), A122.
3. R.-P.Xiao, P.V.Avdonin, Y.Y.Zhou, B.Ziman, H.Cheng, E.G.Lakatta Dual coupling of beta2-adrenoceptors to Gs and Gi in murine cardiac сells and its functional significance. Circulation 1997, 96(8), I-616.
4. I.Baskova, L.Zavalova, S.Berezhnoy, Z.Gabbasov, P.Avdonin, G.Afanassjeva, A.Basanova. Inhibition of spontaneous and induced platelet aggregation by destabilase from Medicinal leech. Thrombosis and Haemostasis (Supplement), 1997, P1915-P1915.
5. C.Montrose-Rafizadeh, P.Avdonin, M.J.Garant, B.D.Rodgers, S.Kole, H.Yang, M.A.Levine, W.Schwindinger, M.Bernier Pancreatic glucagon-like peptide-1 receptor couples to multiple G proteins and activates mitogen-activated protein kinase pathways in Chinese hamster ovary cells. Endocrinology 1999,140,1132-1140
6. P.V.Avdonin, F.Cottet-Maire, G.V.Afanasjeva, S.A.Loktionova, P.Lhote, U.T.Ruegg Cyclosporine A up-regulates angiotensin II receptors and calcium responses in human vascular smooth muscle cells. Kidney Int. 1999, 55, 2407-2414.
7. П.В.Авдонин, Ф.Р.Бюлер, В.А.Ткачук. Са-агонистическое действие блокатора кальциевых каналов Т-типа мибефрадила (Ro 40-5967). Биологические мембраны 1999, 16, 526-533.
8. R.-P.Xiao, P.Avdonin, Y.Y.Zhou, H.Cheng, S.A.Akhter, T.Eschenhagen, R.J.Lefkowitz, W.J.Koch, E.G.Lakatta Coupling of beta2-adrenoceptor to Gi proteins and its physiological relevance in murine cardiac myocytes. Circulation Res. 1999, 84, 43-52.
9. P.V.Avdonin, F.R.Buhler, V.A.Tkachuk Ca2+-agonistic effect of a T-type Ca-channel blocker mibefradil (Ro 40-5967). Membr.Cell.Biol., 2000, 13 (5), 645-655.
10. И.Б.Чеглаков, П.В.Авдонин. Кальциевые антагонисты никардипин и верапамил подавляют вход Са2+ и усиливают вход Na+ в тромбоциты. Российский Физиологический журнал им. И.М.Сеченова, 2000, 86, №9, 1109-1117.
11. P.Avdonin, U.S.Ryan, B.Hayes. Receptor-dependent regulation of [Ca2+]i and phospholipase C in vascular endothelial cells. J Recept Signal Transduct Res 2000, 20(4), 235-254.
12. Avdonin, P., Ryan, U.S., Hayes, B. Receptor-dependent regulation of [Ca(2+)](i) and phospholipase C in vascular endothelial cells. JOURNAL OF RECEPTOR AND SIGNAL TRANSDUCTION RESEARCH 2000, V.20, Issue: 4 P.235-254.
13. Cottet-Maire F., Avdonin P.V., Roulet E., Buetler T.M., Mermod N., Ruegg U.T. Upregulation of vasopressin V1A receptor mRNA and protein in vascular smooth muscle cells following cyclosporin A treatment. Br J Pharmacol 2001,132(4), 909-917.
14. Васильев С.А., Городецкий В.М., Калинин Н.Н., Берковский А.Л., Петрова В.И., Рудакова В.Е., Орел Е.Б., Сергеева Е.В., Кравченко С.К., Марголин О.В., Ефремов Е.Е., Шевелев А.А., Цветаева Н.В., Авдонин П.В., Воробьёв А.И. Плазмаферез в комплексной терапии гиперкоагуляционного синдрома при гематогенных тромбофилиях. Тер.Архив 2002, 74(7), 61-64.
15. М.П.Крутикова, А.Н. Хаткевич, М.М. Константинова, О.Н. Подмарева, С.В. Панаева, Р.Д. Зиновьева, Т.М. Турпаев, П.В. Авдонин. Экспрессия активируемых протеазами рецепторов 1 –го и 4 – го типов (АПР1 и АПР4) в матке мыши Биологические Мембраны 2003, 20, №6, 516-519.
16. Xiao R.P., Zhang S.J., Chakir K. Avdonin P., Zhu W., Bond R.A., Balke C.W., Lakatta E.G., Cheng H. Enhanced G(i) signaling selectively negates beta2-adrenergic receptor (AR)--but not beta1-AR-mediated positive inotropic effect in myocytes from failing rat hearts. Circulation. 2003, V.108, №13, 1633-1639.
17. Brodsky V.Y. Zvezdina N.D. Nechaeva N.V. Avdonin P.V. Novikova T.E. Gvasava I.G. Fateeva V.I. Malchenko L.A.Calcium ions as a factor of cell-cell cooperation in hepatocyte cultures. Cell Biol Int. 2003, V.27, №12, 965-976.
18. Авдонин П.В. Структура и сигнальные свойства сопряженных с G-белками рецепторных комплексов. Биологические мембраны 2005, 22, №1, 3-26..
19. Суханова И.Ф., Кожевникова Л.М., Подмарева О.Н., Попов Е.Г., Авдонин П.В.Активаторы белков Epac вызывают расслабление изолированной аорты крысы. ДАН (Серия биологическая) 2006, 411, 1-5.
20. Авдонин П.В., Кириенко А.И., Кожевникова Л. М., Шостак Н.А., Бабадаева Н.М., Леонтьев С.Г., Петухов Е.Б., Кубатиев А.А., Савельев В.С. Корреляция наличия мутации С677Т в гене метилентетрагидро-фолатредуктазы и повышенный риск тромбоэмболии легочных артерий у больных из центрального региона России с венозными тромбозами. Терапевтический архив 2006, 78, №6, 70-76.
21. Авдонин П.В., Кожевникова Л.М. Регуляция экспрессии и функциональной активности сопряженных с G-белками рецепторов. Нарушения этих процессов при патологиях. Биологические мембраны 2007, 24, №1, 4-31..
22. Авдонин П.В., Суханова И.Ф., Сурков К.В., Ruegg U.T. Экспрессия и функциональная роль белка Orai-1 в скелетных миобластах и миотубулах. Биологические мембраны, 2008, Т.25, № 6, с. 472–479.
23. Муслихов Э.Р., Сурков К.В., Суханова И.Ф., Авдонин П.В. Увеличение экспрессии рецепторов инозитол-1,4,5-трисфосфата и усиление кальциевого сигнала в ответ на ATP при дифференцировке скелетных миобластов С2С12 в миотубулы. Биологические мембраны, 2010, том 27, № 6, с. 1–7.
24. Козловская Н.Л., Хафизова Е.Ю., Боброва Л.А., Бобкова И.Н., Кучиева А.М., Варшавский В.А., Столяревич Е.С., Авдонин П.В., Захарова Е.В. Роль дефицита ADAMTS13 в развитии тромбозов микроциркуляторного русла почек, не ассоциированных с тромботической тромбоцитопенической пурпурой. Клиническая нефрология. 2011. № 6. С. 25-31.
25. Ruegg U.T., Shapovalov, G., Jacobson, K., Reutenauer-Patte, J., Ismail, H., Dorchies, O. M., Avdonin P.V. Store-Operated Channels and Ca2+ Handling in Muscular Dystrophy. K. Groschner et al. (eds.), Store-operated Ca2+ entry (SOCE) pathways, DOI 10.1007/978-3-7091-0962-5_28, # Springer-Verlag/Wien 2012, Chapter 28, P.449-460.
26. Авдонин П.В. Каналы семейств Orai и TRP в скелетных мышечных клетках. Биологические мембраны 2012, 29, №1-2, С.73-84. IF – 0.104 (5 лет).
27. Фёдорова Е.С., Суханова И.Ф. , Соломонова В.Г., Авдонин П.В. Роль двупоровых кальциевых каналов эндолизосомальных везикул в поддерживании спонтанного ритма сокращения сердца. Сборник статей международной конференции «Рецепторы и внутриклеточная сигнализация», Пущино 2013, Т.1, С. 237-240.
28. Войцеховский В.В., Филатов Л.Б., Пивник А.В., Авдонин П.В., Есенина Т.В., Судаков А.Г. Особенности диагностики и лечения тромботической тромбоцитопенической пурпуры, развившейся во время беременности: обзор литературы и собственное наблюдение. Клиническая онкогематология. Фундаментальные исследования и клиническая практика. 2014. Т. 7. № 4. С. 586-597.
29. Maschan M, Bobrynina V, Khachatryan L, Kalinina I, Solopova G, Avdonin P, Nasedkina T, Novichkova G, Maschan A. Control of thrombotic thrombocytopenic purpura by sirolimus in a child with juvenile myelomonocytic leukemia and somatic N-RAS mutation. Pediatr Blood Cancer. 2014, V.61(10), p.1871-1873.
30. Муслихов Э.Р., И.Ф. Суханова, П.В. Авдонин. Арахидоновая кислота активирует выброс ионов кальция из ретикулума скелетных миотубул C2C12 через рианодин-чувствительные каналы. Биохимия, 2014, том 79, вып. 5, с. 553 – 559.
31. Goncharov NV, Avdonin PV, Nadeev AD, Zharkikh IL, Jenkins RO Reactive Oxygen Species in Pathogenesis of Atherosclerosis. Curr Pharm Des. 2015;21(9):1134-46.
32. Жарких И.Л., Надеев А.Д., Цитрин Е.Б., Гончаров Н.В., Авдонин П.В. Подавление блокатором двупоровых каналов trans-NED19 и пероксидом водорода индуцированных гистамином расслабления аорты крысы и кальциевого сигнала в эндотелиальных клетках. Известия РАН Серия биологическая 2016, №3, с.1-9.
33. Кожевникова Л.М., Авдонин П.П., Жарких И.Л., Авдонин П.В. Увеличение экспрессии серотониновых 5-HT2B рецепторов в аорте крыс при травматическом шоке. Биологические мембраны. 2016. Т. 33. № 6. С.1-5.
34. Orlova, O., Emirova, K., Tolstova, E., Pankratenko, T., Abaseeva, T.; Muzurov, A., Burov, A., Avdonin, P. Association between serum activity of Adamts13 and severity of hemolytic uremic syndrome (HUS) in children. PEDIATRIC NEPHROLOGY 2016, 31, #10, p.1885-1885. 17th Congress of the International Pediatric Nephrology Association, Iguacu, Brazil,September 20-24, 2016.
35. Orlova, O., Emirova, K., Avdonin, P., Tolstova, E., Pankratenko, T., Abaseeva, T.; Muzurov, A., Burov, A., Burov, A. Analysis of serum activity of ADAMTS13 of SHIGA toxin-producing Escherichia coli (STEC) hemolytic uremic syndrome (HUS) in children. NEPHROLOGY DIALYSIS TRANSPLANTATION 2016, 31, 159-159. 53rd ERA-EDTA Congress, May 21st-24th, 2016, Vienna, Austria
36. Mironova G.Y., Avdonin P.P., Goncharov N.V., Jenkins R.O., Avdonin P.V. Inhibition of protein tyrosine phosphatases unmasks vasoconstriction and potentiates calcium signaling in rat aorta smooth muscle cells in response to an agonist of 5-HT2B receptors BW723C86. Biochem Biophys Res Commun. 2017, 483(1):700-705.
37. Авдонин П.В., Надеев А.Д., Цитрин Е.Б., Цитрина А.А., Авдонин П.П., Миронова Г.Ю., Жарких И.Л., Гончаров Н.В. Участие двупоровых каналов в вызываемом пероксидом водорода подъёме уровня ионов кальция в цитоплазме эндотелиальных клеток пупочной вены человека. Доклады Академии наук. Биохимия и биофизика 2017, том 474, № 4, с. 1–4.
38. Авдонин П.В., Цитрина А.А, Миронова Г.Ю., Авдонин П.П., Жарких И.Л., Надеев А.Д.,, Гончаров Н.В. Пероксид водорода стимулирует экзоцитоз фактора Виллебранда эндотелиальными клетками пупочной вены человека. Известия РАН Серия биологическая 2017, № 5, с. 1–8.
39. Goncharov N.V., Alexander D. Nadeev A.D., Richard O. Jenkins R.O., Avdonin P.V. Markers and Biomarkers of Endothelium: When Something is Rotten in the State. Oxidative Medicine and Cellular Longevity 2017 Volume 2017 (2017), Article ID 9759735, 27 pages.
40. Orlova Olga, Khadizha Emirova, Evgeniya Tolstova, Alexandr Muzurov, Tatyana Pankratenko, Tatyana Abaseeva, Anastasya Makulova, Pavel Avdonin. The role of ADAMTS13 activity in assessment of severity in Shiga-toxin associated and atypical hemolytic uremic syndrome in children. Nephrol Dial Transplant (2017) 32 (suppl_3): iii743.
41. Орлова О.М., Эмирова Х.М., Авдонин П.В. Сравнительная оценка тяжести течения типичного и атипичного гемолитико-уре-мического синдрома у детей в зависимости от уровня активности ADAMTS13. Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2017. Т. 62. № 4. С. 244-248.
42. Накастоев И.М., Авдонин П.П., Грибанова Е.О., Калинин Н.Н., Цветаева Н.В. , Петрова В.И., Калинина И.И. , Канаева М.Л., Журавлев В.В., Бирюкова Л.С., Авдонин П.В., Рыжко В.В. Врожденная форма тромботической тромбоцитопенической пурпуры. Краткий обзор и описание клинического случая. Гематология и трансфузиология 2018, Т.63, №2, С.191-199.
43. Гончаров Н.В., Терпиловский М.А., Надеев А.Д., Кудрявцев И.В., Серебрякова М.К., Зинченко В.П., Авдонин П.В. Цитотоксическая мощность пероксида водорода по отношению к эндотелиальным клеткам in vitro Биологические мембраны: Журнал мембранной и клеточной биологии. 2018. Т. 35. № 1. С. 16-26.
44. E.S. Fedorova, P.P. Avdonin, E.Yu. Rybakova, A.A.Tsitrina, P.V. Avdonin Involvement of NAADP in maintaining the rhythm of spontaneous contractions of isolated heart of vineyard snail Helix pomatia // Neurochemical Journal, 2018, Vol. 12, No. 4, p. 31, Supplementary file S68.
45. M. V. Nechaeva, T. A. Alekseeva, P. V. Avdonin Effect of TRANS-NED19 on the heart rate of the chick embryo at early stages of development // Neurochemical Journal, 2018, Vol. 12, No. 4, p. 9, Supplementary file S68.
46. Orlova, O., Emirova, K., Tolstova, E., Muzurov, A., Pankratenko, T., Abaseeva, T ., Avdonin, P. DEFICIENCY OF ADAMTS13 ACTIVITY IN STEC-HUS AND ATYPICAL HUS IN CHILDREN. 55th Congress of the European-Renal-Association (ERA) and European-Dialysis-and-Transplantation-Association (EDTA) NEPHROLOGY DIALYSIS TRANSPLANTATION Том: 33 Приложение: 1 Стр.: 307-307.
47. Avdonin P.V., Nadeev A.D., Mironova G.Yu., Zharkikh I.L., Avdonin P.P., Goncharov N.V. Enhancement by Hydrogen Peroxide of Calcium Signals in Endothelial Cells Induced by 5-HT1B and 5-HT2B Receptor Agonists // Oxidative Medicine and Cellular Longevity. 2019. Article ID 1701478, 8 pages. DOI: 10.1155/2019/1701478.
48. Avdonin P.V., Rybakova E.Yu., Avdonin P.P., Trufanov S.K., Mironova G.Yu., Tsitrina A.A., Goncharov N.V. VAS2870 inhibits histamine-induced calcium signaling and vWF secretion in human umbilical vein endothelial cells. Cells 2019, 8(2), 196; doi: 10.3390/cells8020196.
49. A.V. Muravyov, I.A. Tikhomirova, P.V. Avdonin, S.V. Bulaeva, Y.V. Malysheva and N.V. Kislov Cellular models of erythrocytes for studying the effect of gasotransmitters on their microrheology Journal of Cellular Biotechnology 5 (2019) 3–10. DOI 10.3233/JCB-189009. IOS Press
50. А. В. Муравьев, П. В. Авдонин, И. А. Тихомирова, С. В. Булаева, Ю. В. Малышева. Влияние газотрансмиттеров на мембранную эластичность и микрореологию эритроцитов. Биологические мембраны, 2019, том 36, № 4, с. 281–289
51. Trufanov S.K., Rybakova E.Y., Avdonin P.P., Tsitrina A.A., Zharkikh I.L., Goncharov N.V., Jenkins R.O., Avdonin P.V. The Role of Two-Pore Channels in Norepinephrine-Induced [Ca2+]i Rise in Rat Aortic Smooth Muscle Cells and Aorta Contraction. Cells. 2019 Sep 25;8(10). pii: E1144. doi: 10.3390/cells8101144. Q1, IF 5.656 (2018).
52. А.Г. Столяр, П.В. Авдонин, И.Е. Валамина, Е.С. Cтоляревич. Клиническое наблюдение пациента с тромботической тромбоцитопенической пурпурой с поражением почек и кишечника. ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ АРХИВ 2019, 7, 106-110. DOI: 10.26442/00403660.2019.07.000131
53. Н. В. Гончаров, П. И. Попова, П. П. Авдонин, И. В. Кудрявцев, М. К. Серебрякова, Е. А. Корф, П. В. Авдонин. Маркеры эндотелиальных клеток в норме и при патологии. Биологические мембраны, 2020, том 37, № 1, с. 3–21
54. П. П. Авдонин, Н. В. Цветаева, Н. В. Гончаров, Е. Ю. Рыбакова, С. К. Труфанов, А. А. Цитрина, П. В. Авдонин. Фактор Виллебранда в норме и при патологии. Биологические мембраны, 2021, том 38, № 4, с. 1–20.
55. П.П. Авдонин, С.К. Труфанов, Е.Ю. Рыбакова, А.А. Цитрина, Н.В. Гончаров, П.В. Авдонин. Использование конъюгированного c флуоресцентной меткой Cy5 аптамера ARC1779 для оценки влияния Н2О2 на экзоцитоз фактора Виллебранда. Биохимия. 2021, том 86, вып. 2, с. 147 – 157.
56. Maschan, A., Petrova, U., Kalinina, I., Fedorova D, Baidildina D, Kotskaya N,...Avdonin, P., Novichkova, G Bortezomib induces long-term remission in children with immune thrombotic thrombocytopenic purpura, refractory to plasma exchange, glucocorticoids, and rituximab: A report on two cases. Pediatric Blood and Cancer. 2021, 68(4), e28818.
57. Muravyov, A.V., Tikhomirova, I.A., Avdonin, P.V., Bulaeva, S.V., Malisheva, J.V. Comparative efficiency of three gasotransmitters (nitric oxide, hydrogen sulfide and carbon monoxide): Analysis on the model of red blood cell microrheological responses. Journal of Cellular Biotechnology, 2021, 7(1), стр. 1–9.
58. J.Poznyakova, O.Pshenichnikova, V.Surin, N.Tsvetaeva, P.Avdonin, A.Stolyar, E.Klebanova,G.Galstyan. Mutations in ADAMTS13 gene in patients with thrombotic thrombocytopenic purpura (TTP) in Russia HAEMOPHILIA 2021. 27 , pp.161-161.

Старший научный сотрудник лаборатории, к.б.н. М.Н. Семенова проводит поиск веществ с антимитотической активностью на оригинальной биологической модели — зародышах морского ежа. Эта модель позволила выявить десятки веществ природного происхождения и их синтетических аналогов, блокирующих деление клеток за счет дестабилизации микротрубочек (потенциальных противоопухолевых препаратов). Эксперименты на зародышах морских ежей ведутся на Кипре на базе полевой морской лаборатории, организованной в 1995 году при поддержке ИОХ РАН, фирмы SPECS (Нидерланды) и компании Chemical Block (Кипр). Основная задача этой лаборатории состоит в обеспечении возможности продолжать исследования на морских беспозвоночных животных.

Фенотипический метод тестирования химических соединений на модели зародышей морского ежа Paracentrotus lividus был разработан в 2004 году. Метод не требует дорогостоящего оборудования и реактивов и позволяет быстро обнаружить вещества с антимитотическим действием, обусловленным дестабилизацией микротрубочек. Подробности метода описаны на сайте http://www.chemblock.com/urchin.php. На начало 2016 года испытано более полутора тысяч природных и синтетических химических соединений. Выявлено более 300 антимитотиков — ингибиторов полимеризации тубулина. Из них несколько десятков молекул, нарушающих дробление зародышей в наномолярных концентрациях, в последующих тестах на опухолевых клетках человека проявили мощный цитотоксический эффект.

Слева: яйцеклетка морского ежа, обработанная дестабилизатором микротрубочек. Справа: контроль, бластула, 6 ч.

Выявлено химическое соединение, способное в определенной концентрации обездвиживать зародышей морского ежа за счет избирательного удаления моторных ресничек и при этом не нарушающее развитие.

В испытаниях основную долю составляют вещества из библиотеки химических соединений ИОХ РАН, содержащей более 200 000 молекул. В рамках научного сотрудничества ведется скрининг химических соединений, синтезированных в ИНЭОС, МГУ, Чувашском государственном университете (г. Чебоксары), ИОФХ КазНЦ РАН (г. Казань), ИОХ УНЦ (г. Уфа), ИНК РАН (г. Уфа), ТИБОХ ДВО РАН (г. Владивосток), и веществ растительного происхождения, полученных в НИОХ СО РАН (г. Новосибирск), Новосибирском Государственном Университете и в ООО "НВФ Лесма" (г. Нижний Новгород). По просьбе испанских ученых из Instituto de Productos Naturales y Agrobiologia (Tenerife) испытаны природные соединения из водорослей и морских беспозвоночных.

Совместные научные работы ведутся с сотрудниками Гематологического научного центра РАМН, МФТИ, ИЭПОР НАН Украины (г. Киев), University of Rostock (Germany), Novartis (Switzerland), Pfizer (USA), University of Queensland (Australia), University of Auckland (New Zealand).


 
Основные публикации по теме исследований

1. Семенова М.Н. Локализация, кинетические параметры и функциональная роль холинэстеразы ампул морских звезд. – Российский физиол. ж., 2000, т.86, № 10, с. 1268-1277.
2. Семенова М.Н., Озернюк Н.Д. Влияние ингибиторов NO-синтазы на развитие зародышей морских ежей. — Ж. эвол. биохим. и физиол., 2004, т. 40, № 3, стр. 229-234.
3. Semenova M.N., Kiselyov A., Semenov V.V. Sea urchin embryo as a model organism for the rapid functional screening of tubulin modulators. — BioTechniques, 2006, v. 40, № 6, pp. 765-774.
4. Semenova M.N., Kiselyov A.S., Titov I.Y., Raihstat M.M., Molodtsov M., Grishchuk E., Spiridonov I., Semenov V.V. In vivo evaluation of indolyl glyoxamides in the sea urchin embryo model: Correlation with in vitro tubulin dynamics effects. — Chem. Biol. Drug Des., 2007, v. 70, № 6, pp. 485-490.
5. Semenova M.N., Tsyganov D.V., Yakubov A.P., Kiselyov A.S, Semenov V.V. A synthetic derivative of plant allylpolyalkoxybenzenes induces selective loss of motile cilia in sea urchin embryos. — ACS Chem. Biol., 2008, v. 3, № 2, pp. 95-100.
6. Kiselyov A.S., Semenova M.N., Chernyshova N.B., Leitao A., Samet A.V., Kislyi K.A., Raihstat M.M., Oprea T., Lemcke H., Lantow M., Weiss D.G., Ikizalp N.N., Kuznetsov S.A., Semenov V.V. Novel derivatives of 1, 3, 4-oxadiazoles are potent mitostatic agents featuring strong microtubule depolymerizing activity in the sea urchin embryo and cell culture assays. Eur. J. Med. Chem. 2010, v. 45, № 5, pp. 1683-1697.
7. Semenov V.V., Kiselyov A.S., Titov I.Y., Sagamanova I.K., Ikizalp N., Chernysheva N.B., Tsyganov D.V., Konyushkin L.D., Firgang S.I., Semenov R.V., Karmanova I.B., Semenova M.N. Synthesis of antimitotic polyalkoxyphenyl derivatives of combretastatin using plant allylpolyalkoxybenzenes. J. Nat. Prod., 2010, v. 73, pp. 1796–1802.
8. Конюшкин Л.Д., Годовикова Т.И., Воронцова С.К., Цыганов Д.В., Карманова И.Б., Райхштат М.М., Фирганг С.И., Покровский М.А., Покровский А.Г., Семенова М.Н., Семенов В.В. Полиалкоксибензолы из растительного сырья. Сообщение 4. Экстракты семян петрушки и укропа в синтезе полиалкокси-3, 5-диарил-1, 2, 4-оксадиазолов с антипролиферативными свойствами. Известия РАН, сер. хим., 2010, № 12, с. 2212-2219.
9. Titov I.Y., Sagamanova I.K., Gritsenko R.T., Karmanova I.B., Atamanenko O.P., Semenova M.N., Semenov V.V. Application of plant allylpolyalkoxybenzenes in synthesis of antimitotic phenstatin analogues. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2011, v. 21, pp. 1578–1581.
10. Semenova M.N., Kiselyov A.S., Tsyganov D.V., Konyushkin L.D., Firgang S.I., Semenov R.V., Malyshev O.R., Raihstat M.M., Fuchs F., Stielow A., Lantow M., Zefirov N.S., Philchenkov A., Zavelevich M., Kuznetsov S.A., Semenov V.V. Polyalkoxybenzenes from plants. 4. Dill and parsley seed extracts in synthesis of azapodophyllotoxins featuring strong tubulin destabilizing activity in the sea urchin embryo and cell culture assays. J. Med. Chem., 2011, v. 54, № 20, pp. 7138–7149.
11. Chernysheva N.B., Tsyganov D.V., Philchenkov A.A., Zavelevich M.P., Kiselyov A.S., Semenova M.N., Semenov V.V. Synthesis and comparative evaluation of 4-oxa- and 4-aza-podophyllotoxins as antiproliferative microtubule destabilizing agents. Bioorg. Med. Chem. Lett., 2012, v. 22, pp. 2590–2593.
12. Shestopalov A.M., Litvinov Y.M., Rodinovskaya L.A., Semenova M.N., Semenov V.V. Polyalkoxy substituted 4H-chromenes: Synthesis by domino reaction and anticancer activity. ACS Comb. Sci., 2012, v. 14, pp. 484–490.
13. Tsyganov D.V., Chernysheva N.B., Salamandra L. K., Konyushkin L.D., Atamanenko O.P., Semenova M.N., Semenov V.V. Synthesis of polyalkoxy-3-(4-phenyl)coumarins with antimitotic activity using plant allylbenzenes. Mendeleev Commun., 2013, v. 23, issue 3, pp. 147–149.
14. Tsyganov D.V., Konyushkin L.D., Karmanova I.B., Firgang S.I., Strelenko Y. A., Semenova M.N., Kiselyov A.S., Semenov V.V. cis-Restricted 3-aminopyrazole analogues of combretastatins: Synthesis from plant polyalkoxybenzenes and biological evaluation in the cytotoxicity and phenotypic sea urchin embryo assays. – J. Nat. Prod. 2013, v. 76, pp. 1485–1491.
15. Куликов А.С., Епишина М.А., Батог Л.В., Рожков В.Ю., Махова Н.Н., Конюшкин Л.Д., Семенова М.Н., Семенов В.В. Синтез и противоопухолевые свойства (1, 2, 3-триазол-1-ил)фуразанов. Известия РАН, Cерия химическая, 2013, № 3, с. 835–842.Tsyganov D.V., Khrustalev V.N., Konyushkin L.D., Raihstat M.M., Firgang S.I., Semenov R.V., Kiselyov A.S., Semenova M.N., Semenov V.V. Regioisomers of 3-(5-)-amino-o-diarylisoxazoles: Synthesis from plant allyl polyalkoxybenzenes and antitubulin activity. – Eur. J. Med. Chem., 2014, v. 73, pp. 112–125.
16. Demchuk D.V., Samet A.V., Chernysheva N.B., Ushkarov V.I., Stashina G.A., Konyushkin L.D., Raihstat M.M., Firgang S.I., Philchenkov A.A., Zavelevich M.P., Kuiava L.M., Chekhun V.F., Blokhin D.Yu., Kiselyov A.S., Semenova M.N., Semenov V.V. Synthesis and antiproliferative activity of conformationally restricted 1, 2, 3-triazole analogues of combretastatins in the sea urchin embryo model and against human cancer cell lines. – Bioorg. Med. Chem., 2014, v. 22, pp. 738–755.
17. Semenova M. N., Tsyganov D.V., Malyshev O.R., Ershov O.V., Bardasov I.N., Semenov R.V., Kiselyov A.S., Semenov V.V. Comparative in vivo evaluation of polyalkoxy substituted 4H-chromenes and oxa-podophyllotoxins as microtubule destabilizing agents in the phenotypic sea urchin embryo assay. Bioorg. Med. Chem. Lett., 2014, v. 24, pp. 3914–3918.
18. Семенов В.В., Семенова М.Н. Полиалкоксифлавоноиды — ингибиторы деления клеток. Усп. хим., 2015, 84 (2), 134–158.
19. Stepanov, A. I.; Astrat’ev, A. A.; Sheremetev, A. B.; Lagutina, N. K.; Palysaeva, N. V.; Tyurin, A. Yu.; Aleksandrova, N. S.; Sadchikova, N. P.; Suponitsky, K. Yu.; Atamanenko, O. P.; Konyushkin, L. D.; Semenov, R. V.; Firgang, S.I.; Kiselyov, A. S.; Semenova, M. N.; Semenov, V. V. A facile synthesis and microtubule-destabilizing properties of 4-(1H-benzo[d]imidazol-2-yl)-furazan-3-amines. Eur. J. Med. Chem., 2015, v. 94, pp. 237–251.
20. Strobykina, I. Yu.; Belenok, M. G.; Semenova, M. N.; Semenov, V. V.; Babaev, V. M.; Rizvanov, I. Kh.; Mironov, V. F.; Kataev, V. E. Triphenylphosphonium cations of diterpenoid isosteviol: Synthesis and antimitotic activity in the sea urchin embryo model. J. Nat. Prod., 2015, v. 78, pp. 1300-1308.
21. Самет А.В., Жужин В.Ю., Семенова М.Н., Семенов В.В. Синтез и антимитотическая активность алкоксизамещённых 1-арил-3-(ариламино)алкенонов. Известия РАН, Cерия химическая, 2015, № 2, с. 439–444.

Лаборатория располагает оборудованием, необходимым для биохимических и молекулярно-биологических работ, стерильным блоком для работы с культивируемыми клетками, установками для проведения экспериментов на изолированных органах. Сотрудники лаборатории в летнее время работают на Кропотовской биостанции, расположенной в Каширском районе на берегу р. Ока.